El envejecimiento es un proceso caracterizado por cambios fisiológicos y moleculares que aumentan el riesgo de desarrollar enfermedades y eventualmente morir. Ser capaz de medir y estimar las firmas biológicas del envejecimiento puede ayudar a los investigadores a identificar medidas preventivas para reducir el riesgo de enfermedad y su impacto. Los investigadores han desarrollado «relojes de envejecimiento» basados en marcadores como proteínas sanguíneas o metilación del ADN medir individuos biológico edad, que es distinta de su cronológico edad. Estos relojes de envejecimiento ayudan a predecir el riesgo de enfermedades relacionadas con la edad. Pero dado que los marcadores de proteínas y metilación requieren una extracción de sangre, las formas no invasivas de encontrar mediciones similares podrían hacer que la información sobre el envejecimiento sea más accesible.
Sorprendentemente quizás, las características de nuestro retinas piensa mucho en nosotros. Las imágenes de la retina, que tiene conexiones vasculares con el cerebro, son una valiosa fuente de información biológica y fisiológica. Sus características se han relacionado con varias enfermedades relacionadas con la edad, como la retinopatía diabética, las enfermedades cardiovasculares y la enfermedad de Alzheimer. Además, el trabajo anterior de Google ha demostrado que las imágenes de la retina se pueden usar para predecir la edad, el riesgo de enfermedades cardiovasculares o incluso el sexo o el tabaquismo. ¿Podríamos extender estos hallazgos al envejecimiento y quizás en el proceso identificar un nuevo biomarcador útil para la enfermedad humana?
En un nuevo diario»Las imágenes longitudinales del fondo de ojo y su análisis de asociación de todo el genoma proporcionan evidencia de un reloj de envejecimiento de la retina humanamostramos que los modelos de aprendizaje profundo pueden predecir con precisión la edad biológica a partir de una imagen de la retina y revelar información que predice mejor las enfermedades relacionadas con la edad en las personas. Discutimos cómo el conocimiento del modelo puede mejorar nuestra comprensión de cómo los factores genéticos influyen en el envejecimiento. Además, publicamos el cambio de código para estos modelos, que se basan en marcos ML para analizar las imágenes retinales que tenemos hecho público previamente.
Predecir la edad cronológica a partir de imágenes retinianas
Entrenamos un modelo para predecir la edad cronológica utilizando cientos de miles de imágenes de la retina de un programa de prevención de la ceguera basado en la telemedicina que se capturaron en clínicas de atención primaria y se anonimizaron. Un subconjunto de estas imágenes se utilizó en un concurso de kaggle y publicaciones académicas, incluido el trabajo anterior de Google sobre la retinopatía diabética.
Evaluamos el rendimiento del modelo resultante tanto en un conjunto de 50.000 imágenes retinales como en un Reino Unidobiobanco conjunto de datos que contiene aproximadamente 120.000 imágenes. Las predicciones del modelo, denominadas eyeAge, coinciden estrechamente con la edad cronológica real de los individuos (que se muestra a continuación; Correlación de Pearson coeficiente de 0,87). Esta es la primera vez que se utilizan imágenes de la retina para crear un reloj de envejecimiento tan preciso.
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| IZQUIERDA: Una imagen de la retina que muestra la mácula (punto oscuro en el medio), el disco óptico (punto claro a la derecha) y los vasos sanguíneos (líneas rojas oscuras que se extienden desde el disco óptico). Derecha: Comparación de la edad cronológica real de un individuo con las predicciones del modelo retiniano, “eyeAge”. |
Analizar la brecha de edad prevista y real
Aunque eyeAge se correlaciona bien con la edad cronológica en muchas muestras, la figura anterior también muestra individuos para quienes eyeAge difiere significativamente de la edad cronológica, en ambos casos donde el modelo predice un valor mucho más joven o mayor que la edad cronológica. Esto podría indicar que el modelo está aprendiendo factores en imágenes retinales que reflejan efectos biológicos reales que son relevantes para enfermedades que se vuelven más frecuentes con la edad biológica.
Para probar si esta diferencia refleja factores biológicos subyacentes, exploramos su correlación con condiciones tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) e infarto de miocardio y otros biomarcadores de salud como la presión arterial sistólica. Observamos que una edad predicha mayor a la cronológica se correlaciona con biomarcadores de enfermedad y salud en estos casos. Por ejemplo, mostramos una correlación estadísticamente significativa (p=0,0028) entre la edad de los ojos y la mortalidad por todas las causas, es decir, una mayor edad de los ojos se asoció con un mayor riesgo de muerte durante el estudio.
Revelando los factores genéticos del envejecimiento
Para explorar más a fondo la utilidad del modelo eyeAge para generar información biológica, vinculamos las predicciones del modelo con variantes genéticas, que están disponibles para los individuos en el importante estudio de UKBiobank. Es importante tener en cuenta que un individuo genética de la línea germinal (las variantes heredadas de tus padres) se fijan al nacer, por lo que esta medida es independiente de la edad. Este análisis generó una lista de genes asociados con el envejecimiento biológico acelerado (etiquetados en la figura a continuación). El gen más identificado en nuestro estudio de asociación del genoma completo es ALCAL2y curiosamente, el gen correspondiente en moscas de la fruta había mostrado anteriormente participar en la prolongación de la vida útil de las moscas. Nuestro colaborador, el profesor Pankaj Kapahi de Instituto Buck para la Investigación del Envejecimientoencontraron en experimentos de laboratorio que la reducción de la expresión génica en moscas resultó en una mejor visión, proporcionando una indicación de ALCAL2 influencia en el envejecimiento del sistema visual.
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| parcela manhattan que representan genes significativos asociados con la discrepancia entre la edad cronológica y la edad ocular. Los genes significativos se muestran como puntos por encima de la línea de umbral discontinua. |
Aplicaciones
Nuestro reloj eyeAge tiene muchas aplicaciones potenciales. Como se demostró anteriormente, permite a los investigadores descubrir marcadores de envejecimiento y enfermedades relacionadas con la edad e identificar genes cuyas funciones podrían alterarse con medicamentos para promover un envejecimiento más saludable. También puede ayudar a los investigadores a comprender mejor los efectos de los hábitos de estilo de vida y las intervenciones como el ejercicio, la dieta y los medicamentos en el envejecimiento biológico de un individuo. Además, el reloj eyeAge podría ser útil en la industria farmacéutica para evaluar terapias de rejuvenecimiento y antienvejecimiento. Al rastrear los cambios en la retina a lo largo del tiempo, los investigadores pueden determinar qué tan efectivas son estas intervenciones para retrasar o revertir el proceso de envejecimiento.
Nuestro enfoque para usar imágenes de la retina para rastrear la edad biológica es recopilar imágenes en múltiples puntos de tiempo y analizarlas longitudinalmente para predecir con precisión la dirección del envejecimiento. Sobre todo, este método no es invasivo y no requiere equipo de laboratorio especializado. Nuestros resultados también indican que el reloj eyeAge, que se basa en imágenes de la retina, es independiente de los relojes de envejecimiento basados en biomarcadores sanguíneos. Esto permite a los investigadores estudiar el envejecimiento desde otra perspectiva y, cuando se combina con otros marcadores, proporciona una comprensión más completa de la edad biológica de un individuo. A diferencia de los relojes de envejecimiento actuales, la naturaleza menos invasiva de las imágenes (en comparación con los análisis de sangre) podría permitir que eyeAge se utilice para intervenciones biológicas y conductuales procesables.
Conclusión
Mostramos que los modelos de aprendizaje profundo pueden predecir con precisión la edad cronológica de un individuo utilizando solo imágenes de su retina. Además, cuando la edad prevista difiere de la edad cronológica, esta diferencia puede identificar el inicio acelerado de una enfermedad relacionada con la edad. Finalmente, mostramos que los modelos adquieren información que puede mejorar nuestra comprensión de cómo los factores genéticos influyen en el envejecimiento.
Hicimos público el cambio de código utilizado para aquellos modelos que se basan en marcos ML para analizar las imágenes retinales que tenemos hecho público previamente.
Esperamos que este trabajo ayude a los científicos a crear mejores procesos para identificar enfermedades y riesgos de enfermedades de manera temprana, y conducir a intervenciones de estilo de vida y medicamentos más eficaces para promover un envejecimiento saludable.
Gracias
Este trabajo es el resultado de los esfuerzos combinados de varios grupos. Agradecemos a todos los colaboradores: Sara Ahadi, Boris Babenko, Cory McLean, Drew Bryant, Orion Pritchard, Avinash Varadarajan, Marc Berndl y Ali Bashir (Google Research), Kenneth Wilson, Enrique Carrera y Pankaj Kapahi (Buck Institute of Aging Research), y Ricardo Lamy y Jay Stewart (Universidad de California, San Francisco). También nos gustaría agradecer a Michelle Dimon y John Platt por editar el manuscrito, y a Preeti Singh por ayudar con la logística de publicación.
