Investigadores del Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro en el MIT y el Instituto Broad en el MIT y Harvard han aprovechado un sistema bacteriano natural para desarrollar un nuevo enfoque para el suministro de proteínas que funciona en células humanas y animales. La tecnología, descrita hoy en Naturaleza, se puede programar para entregar una variedad de proteínas, incluidas aquellas para la edición de genes, a diferentes tipos de células. El sistema podría ser potencialmente una forma segura y efectiva de administrar terapias génicas y terapias contra el cáncer.
Dirigido por el profesor asociado del MIT Feng-Zhangquien es investigador en el Instituto McGovern y miembro principal del Instituto Broad, el equipo aprovechó una diminuta estructura de inyección similar a una jeringa, producida por bacterias, que se une naturalmente a las células de los insectos y les inyecta una carga de proteínas. Los investigadores utilizaron la herramienta de inteligencia artificial plegado alfa diseñar estas estructuras de jeringa para entregar una variedad de proteínas útiles a las células humanas y las células vivas de los ratones.
«Este es un gran ejemplo de cómo la ingeniería de proteínas puede alterar la actividad biológica de un sistema natural», dice el primer autor del estudio, Joseph Kreitz, estudiante graduado en bioingeniería en el MIT y miembro del laboratorio de Zhang. «Creo que esto justifica la ingeniería de proteínas como una herramienta útil en la bioingeniería y el desarrollo de nuevos sistemas terapéuticos».
«La entrega de moléculas terapéuticas es un cuello de botella importante para la medicina, y necesitaremos una amplia gama de opciones para entregar estas nuevas y poderosas terapias a las células correctas del cuerpo», agrega Zhang. «Al aprender cómo la naturaleza transporta las proteínas, pudimos desarrollar una nueva plataforma que puede ayudar a llenar este vacío».
Zhang es el autor principal del estudio y también es profesor de neurociencia James y Patricia Poitras en el MIT e investigador en el Instituto Médico Howard Hughes.
Inyección por contracción
Las bacterias simbióticas usan máquinas similares a jeringas de unos 100 nanómetros de largo para inyectar proteínas en las células huésped para ayudar a ajustar la biología de su entorno y mejorar su supervivencia. Estas máquinas, llamadas sistemas de inyección contráctil extracelular (eCIS), consisten en un tubo rígido dentro de una vaina que se contrae, impulsando una punta en el extremo del tubo a través de la membrana celular. Esto obliga a la carga de proteínas dentro del tubo a entrar en la célula.
Fuera de un extremo del eCIS hay fibras de la cola que reconocen y se adhieren a receptores específicos en la superficie celular. Investigaciones anteriores han demostrado que eCIS puede atacar naturalmente a las células de insectos y ratones, pero Kreitz pensó que podría ser posible modificarlas para que entreguen proteínas a las células humanas al reorganizar las fibras en la cola para que se unan a diferentes receptores.
Utilizando AlphaFold, que predice la estructura de una proteína a partir de su secuencia de aminoácidos, los investigadores rediseñaron las fibras de la cola de un eCIS producido por Fotorhabdus bacterias para unirse a las células humanas. Al reorganizar otra parte del complejo, los científicos engañaron a la jeringa para que administrara una proteína de su elección, en algunos casos con una eficiencia notablemente alta.
El equipo creó eCIS dirigido a las células cancerosas que expresan el receptor EGF y demostró que eliminaba casi el 100 % de las células, pero no afectaba a las células sin el receptor. Aunque la efectividad depende en parte del receptor al que se dirige el sistema, Kreitz dice que los resultados demuestran la promesa del sistema con una ingeniería cuidadosa.
Los investigadores también usaron eCIS para administrar proteínas al cerebro en ratones vivos, donde no provocó una respuesta inmunitaria detectable, lo que sugiere que eCIS algún día podría usarse para administrar terapias génicas de manera segura a pacientes humanos.
Proteínas de embalaje
Kreitz dice que el sistema eCIS es versátil, y el equipo ya lo ha utilizado para entregar una variedad de cargas, incluidas proteínas editoras de base (que pueden hacer cambios de una sola letra en el ADN), proteínas tóxicas para las células cancerosas y Cas9, un gran ADN- enzima de corte utilizada en muchos sistemas de edición de genes.
En el futuro, según Kreitz, los investigadores podrían diseñar otros componentes del sistema eCIS para ajustar otras propiedades o entregar otras cargas como ADN o ARN. También quiere comprender mejor cómo funcionan estos sistemas en la naturaleza.
«Nosotros y otros hemos demostrado que este tipo de sistema es increíblemente diverso en la biosfera, pero no están muy bien caracterizados», dijo Kreitz. «Y creemos que este tipo de sistema juega un papel muy importante en la biología que aún no se ha explorado».
Este trabajo fue apoyado, en parte, por los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Médico Howard Hughes, el Centro Poitras para la Investigación de Trastornos Psiquiátricos en el MIT, el Centro Hock E. Tan y K. Lisa Yang para la Investigación del Autismo en el MIT, K. Lisa Yang y Hock E. Tan Molecular Therapeutics Center en MIT, K. Lisa Yang Brain-Body Center en MIT, Broad Institute Programmable Therapeutics Gift Donors, The Pershing Square Foundation, William Ackman, Neri Oxman, J. and P. Poitras , Kenneth C. Griffin, BT Charitable Foundation, Asness Family Foundation, Phillips Family, D. Cheng y R. Metcalfe.
